Prevenindo a resistência aos medicamentos antimaláricos com artemisinina tripla

Nature Communications volume 14, número do artigo: 4568 (2023) Citar este artigo

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Os níveis crescentes de artemisinina e a resistência aos medicamentos parceiros ameaçam o controlo e a eliminação da malária a nível mundial. As terapias combinadas triplas à base de artemisinina (TACTs) que combinam derivados de artemisinina com dois medicamentos parceiros são eficazes e bem toleradas em ensaios clínicos, incluindo em áreas de malária multirresistente. Se a adopção precoce do TACT poderá atrasar o aparecimento e a propagação da resistência aos medicamentos antimaláricos é uma questão de vital importância. Usando dois modelos individuais independentes de epidemiologia e evolução do Plasmodium falciparum, avaliamos se a introdução de artesunato-mefloquina-piperaquina ou arteméter-lumefantrina-amodiaquina resultou em níveis mais baixos de resistência à artemisinina a longo prazo e taxas de falha do tratamento em comparação com o uso continuado de ACT . Mostramos que a introdução de TACTs poderia atrasar significativamente o surgimento e a propagação da resistência à artemisinina e o fracasso do tratamento, prolongando a vida terapêutica útil dos actuais medicamentos antimaláricos e melhorando as hipóteses de eliminação da malária. Concluímos que a introdução imediata de TACTs deve ser considerada pelos decisores políticos em áreas de resistência emergente à artemisinina.

A introdução de terapias combinadas à base de artemisinina (ACT) na utilização clínica de rotina para a malária não complicada por Plasmodium falciparum salvou milhões de vidas nas últimas duas décadas1. Estes medicamentos são a base do tratamento antimalárico e permanecem altamente eficazes na maioria das regiões onde a malária é endémica2. No entanto, a resistência às artemisininas surgiu em várias regiões endémicas de malária, primeiro na Sub-região do Grande Mekong (GMS) do Sudeste Asiático3,4,5, e posteriormente na América do Sul6, Papua Nova Guiné7 e, mais recentemente, na África Oriental8,9. No GMS, a resistência à artemisinina foi agravada pela resistência aos medicamentos do parceiro ACT, causando falha no tratamento com ACT10,11. O aumento da resistência aos medicamentos ameaça os esforços globais de controlo e eliminação da malária. A resistência parcial à artemisinina, causada por mutações no gene pfkelch1312,13, resulta em eliminação mais lenta do parasita, aumento das taxas de falha do tratamento, aumento da transmissibilidade e redução da proteção dos medicamentos parceiros contra o surgimento e disseminação de resistência. O recente surgimento da resistência à artemisinina na África Oriental é particularmente preocupante, uma vez que a anterior redução do fardo da malária estagnou em muitas partes do continente. Estima-se que a mortalidade por malária, que caiu substancialmente entre 2000 e 2015, tenha estabilizado nos últimos 8 anos2. O agravamento da resistência aos medicamentos resultará num aumento do número de mortes, com a maioria destas mortes evitáveis ​​ocorrendo em crianças africanas.

A actual elevada eficácia dos tratamentos antimaláricos deve ser mantida para evitar uma inversão letal nas tendências da malária. São prometidos novos medicamentos antimaláricos14, mas mesmo que o seu desenvolvimento continue com sucesso, poderão demorar anos a ficar disponíveis e serão mais caros15. Múltiplas terapias de primeira linha (MFT), que a modelação matemática sugere que podem retardar a propagação da resistência aos medicamentos16,17, tornaram-se políticas em mais de uma dúzia de países endémicos2. No entanto, ainda não existem evidências de campo que demonstrem o sucesso da MFT em retardar ou retardar a evolução da resistência. Uma solução alternativa potencial, baseada nos mesmos princípios biológicos de combinação de dois medicamentos antimaláricos diferentes de eliminação lenta com um derivado de artemisinina, são as combinações triplas à base de artemisinina (TACTs), que devem proporcionar protecção contra a resistência aos medicamentos dos parceiros e, portanto, preservar a elevada eficácia do tratamento, dada a a extrema raridade de parasitas adquirirem mutações que conferem resistência contra ambos os medicamentos parceiros durante um curto período de tempo. Ensaios clínicos randomizados na Ásia com diidroartemisinina-piperaquina-mefloquina (DHA-PPQ-MQ) e arteméter-lumefantrina-amodiaquina (ALAQ) demonstraram que essas combinações são bem toleradas, seguras e eficazes, inclusive em áreas com falciparum multirresistente. malária18,19. Os TACTs com dose otimizada estão agora a ser testados em grandes ensaios em países africanos e asiáticos (identificadores clinictrials.gov NCT03923725 e NCT03939104, respetivamente). No entanto, os benefícios evolutivos a longo prazo da implantação do TACT não podem ser avaliados com ensaios clínicos. Aqui, usamos uma abordagem de modelagem matemática de consenso para projetar a potencial dinâmica evolutiva de longo prazo e os resultados do tratamento clínico da implantação do TACT em diferentes cenários epidemiológicos da malária. Os resultados podem informar políticas proativas destinadas a conter o surgimento e a propagação da resistência aos medicamentos antimaláricos.